Klub raksasa Spanyol itu membuka karier Higuain di pentas Eropa. Selama tujuh tahun Higuain berseragam Los Blancos tepatnya pada periode 2006-2013.
Higuain membantu Real Madrid memenangi tiga titel Liga Spanyol, dua Piala Super Spanyol, dan satu Copa del Rey.
Selain Madrid, dia juga pernah membela klub besar Eropa lainnya yaitu Napoli, Juventus, AC Milan dan The Blues Chelsea.***